El arroyo Maldonado fue uno de los límites naturales de la ciudad, antes que los barrios de Belgrano y Flores fueran incorporados en 1887.

 El 22 de mayo de 1814 se inauguró el primer puente estable que tuvo la ciudad de Buenos Aires, en el cruce del Maldonado con la huella que luego se convirtió en la Avenida Santa Fe. Este puente fue mejorado posteriormente; en 1880 existía en ese lugar un amplio puente de sillería, ladrillos con arcos, los restos del mismo actualmente están soterrados.

 El 28 de octubre de 1833, en el marco de la llamada "Revolución de los Restauradores", se enfrentaron en sus márgenes el Coronel Manuel de Olazábal y el Jefe Revolucionario, el también Coronel Martín Hidalgo.

 En el plano topográfico de Adolfo Sordeaux (1850) se lo ve recorriendo la llanura deshabitada y al cruzar "Palermo de San Benito" se interna por una zona dequintas como la entonces llamada Chacarita de los Colegiales que dio origen a los barrios de Chacarita y de Colegiales respectivamente mientras era oteado desde el vidriado mirador ubicado en el casco histórico de la Finca Comastri. Siguiendo su curso desde sus nacientes hasta su desembocadura el Maldonado tenía un poco acentuado recodo que discurría desde el actual encuentro de la avenida Juan Bautista Justo con la calle Paysandú hasta el encuentro de la avenida Warnes con la avenida Dorrego luego torcía rumbo sur siguiendo su curso por las manzanas (rellenadas desde 1900) que iban desde aproximadamente la intersección de la avenida Dorrego con la calle Muñecas, de allí en rumbo sureste alcanzaba a la breve avenida Thames en su cruce con la calle Murillo, luego seguía hacia el este por manzanas hoy rellenadas hasta alcanzar la calle Juan Ramírez de Velazco para continuar su curso nuevamente por el tramo que hoy corresponde a la Av. Juan Bautista Justo, luego (siempre rumbo al este) bajo la avenida intendente Bullrich y luego -nuevamente- por el tramo de la Av. Dorrego hasta (aunque ya bajo los bosques del Parque de Palermo) desembocar en el Río de la Plata. A la altura de lo que hoy día es la Avenida Santa Fe existía un puente en las tierras de un tal Bollini. En la zona conocida como la Chacarita de los Colegiales formaba la ya citada pronunciada curva.

 Las inundaciones eran habituales algunos vecinos comentan "Al producirse inundaciones se escuchaban pitadas de los agentes de policía, y en seguida aparecían los bomberos, provistos de botes, particularmente inundable era y es la zona del cruce de la Av. J. B. Justo con la calle Camargo en Villa Crespo, en ese punto antes del entubado existió una pequeña laguna. Eran frecuentes que los vecinos se subieran a los techos de las casas, porque en oportunidades el agua subía dos metros sobre el nivel del suelo". En diversos puntos de su curso unos puentes o pasarelas metálicas ayudaban a pasarlo.

 Debutó siendo las orillas, el arrabal salvaje, cada vez más cercano y peligroso porque se iba poblando con la ralea humana que desembocaba con facilidad en el delito y el vicio, antes que en el trabajo. Zona belicosa y traicionera. Tierra de nadie, áspera y matrera. Se constituyó en los bajos fondos, que solo podía ser habitada por sectores socialmente excluidos.

 También los inmigrantes arribados después de los años '80 del siglo XIX, encontraron albergue barato en la zona. Es la época en que se edificó Villa Crespo, sobre terrenos que pertenecieron a la quinta de Lebrero a fines del gobierno de Rosas. Su cuna fue una fábrica de calzado establecida hacia 1888, año en que también se remataron parcelas aledañas. Loteos baratos que se poblaron de obreros que encontraban conchabo en la fábrica cercana.

 De ahí que el arroyo Maldonado presentara la alternancia de artesanos, obreros, proscriptos políticos luchadores y protestatarios, inmigrantes y nativos, con aventureros y fugitivos, la peor resaca social, el malevaje letal de caballo, chambergo y cuchillo. En aquellos días ser obrero o agitador era casi lo mismo que ser ladrón, estafador o asesino.

 Cerca del Maldonado, por Palermo hubo un lugar famoso: lo de "Hansen" (como reza el tango: "Te acordás hermano / la rubia Mireya / , que quité en lo de Hansen / al guapo Rivera.."), que los conocedores definirían como una mezcla de prostíbulo suntuario con restaurante. Para otros un precursor del cabaré. Fue entonces que el arroyo Maldonado entró al mito porteño, donde sería perpetuado en un mundo de ensueño y nostalgia del ayer.

 El arroyo se convirtió en un depósito de chatarra. En épocas de lluvia, se formaba un gran lago de agua sucia, lo que era peligroso cuando se inundaba y rebalsaba, lo que convirtió la zona, en terrenos pocos valuados. Cabe mencionar que Jorge Luis Borges durante su niñez vivió en la zona del barrio de Palermo cercana a este arroyo y en algunos de sus relatos hace mención a los guapos y compadres así como a los prostíbulos que estos frecuentaban en sus orillas.

 El 2 de abril de 1903, un pescador del Río de la Plata, patrón de una lancha llamada "Destino del Cielo", pescó una ballena de casi 30 metros de largo y 200 toneladas de peso en la desembocadura del arroyo. Ya muerta, la remolcó hasta Berazategui, apareciendo fotografiada en los periódicos del día.

 Un proyecto presentado a inicios de siglo XX suponía hacer íntegramente navegable el arroyo Maldonado al unirlo en su curso alto con el Riachuelo (o Río de la Matanza); este plan pronto fue dejado de lado.